Kluczbork zosta? za?o?ony przez Zakon Krzy?owców z Czerwoną Gwiazdą (Kreuzherren mit dem roten Stern, einem Ritterorden), którzy zjawili si? na Śląsku w 1235 roku. Nawiązując stosunki z ksi?ciem Henrykiem II, obj?li pod opiek? Szpital św. El?biety we Wroc?awiu oraz otrzymali zezwolenie na lokacj? miasta Kluczbork. W akcie za?o?enia z 26.02.1253 roku otrzymali prawa rzeszy do miasta, które nazwali Kluczbork (Kreuzburg od nazwy Kreuzherren), a wi?c prawa miejskie Kluczbork uzyska? prawdopodobnie ju? w 1252 na prawach magdeburskich (wg ?róde? niemieckich). Do Zakonu nale?a?y równie? pobliskie wsie (wspomniane w dokumencie) : Kujakowice, ?owkowice, Kuniów, Chocianowice
Kluczbork le?y nad Stobrawą, prawym dop?ywem Odry, w miejscu, gdzie rzeka przep?ywa przez pasmo lasów zwane Przesieką, na starym szlaku solnym, który prowadzi? z Krakowa do Wroc?awia.
Za?o?enie miasta wią?e si? z zakonem krzy?owców z czerwoną gwiazdą, który powsta?ą prawdopodobnie w czasie wypraw krzy?owych do Palestyny, gdzie poza walką z muzu?manami otacza? opieką pielgrzymów, stąd cz?sto określany mianem Szpitalników. Na początku XIII wieku przeniós? si? do Austrii, Czech i Moraw, a sprowadzony równie? na Śląsk - do Wroc?awia - przez ksi??n? Ann?, przeszed? do ?ycia klasztornego, zajmując si? chorymi i prowadząc szpitale.
Krzy?owcy otrzymali od ksi?cia wroc?awskiego Henryka III w 1253 roku zezwolenie na lokacj? miasta na prawie niemieckim, w miejscu gdzie istnia?a osada targowa wzmiankowana ju? w 1252r. jako Cruceburch. 
Kiedy jednak za?o?yli kilka wsi w okolicy, a nie zdo?ali lokowa? miasta, ksią?? Henryk IV Probus biorąc Kluczbork pod swoją opiek?, w 1274r. wystawi? przywilej lokacji miasta.
Od tego momentu rozpoczynają si? jego dzieje polityczne.
Od 1293 roku Kluczbork nale?a? do ksi?stwa g?ogowskiego, od 1312 do oleśnickiego, od 1323 by? w ksi?stwie legnicko - brzeskim, w latach 1331 - 1356 jako zastaw u króla Polski Kazimierza Wielkiego. Podczas wojen husyckich miasto opanowali husyci pod wodzą rycerza polskiego Dobka Pucha?y cieszącego si? poparciem mieszka?ców.
Nast?pnie Kluczbork by? ponownie kilkakrotnie oddawany w zastaw i sprzedawany. Od 1536 roku a? do wygaśni?cia piastowskiej linii brzeskiej by? w posiadaniu ksią?ąt brzeskich, lenników korony czeskiej, którzy b?dąc wyznawcami religii protestanckiej, wprowadzali ją stopniowo w podleg?ych im ziemiach. 
W czasie wojny trzydziestoletniej (1618 - 1648) miasto podupad?o poniewa? by?o wielokrotnie plądrowane przez przechodzące t?dy wojska. Kluczbork udzieli? schronienia w latach 1660 - 1671 arianom przyby?ym z Polski, którzy zorganizowali tutaj dwukrotnie swoje synody w 1663 i 1668 roku.
Po śmierci ostatniego ksi?cia legnicko - brzeskiego Jerzego Wilhelma w 1675r., Kluczbork przeszed? pod bezpośredni zarząd cesarza austriackiego Leopolda I, a po 1740r. wraz z ca?ym Śląskiem znalaz? si? w granicach pa?stwa pruskiego. Rozpoczą? si? okres dominacji kultury niemieckiej w wyniku kolonizacji fryderycja?skiej oraz administracyjnych zarządze? w?adz pruskich, szczególnie ostrych w czasie tzw. kulturkampfu.
        W 1816r, miasto sta?o si? siedzibą w?adz powiatowych. W po?owie XIX wieku rozpocz??a si? budowa dróg bitych i kolejowych, dzi?ki czemu Kluczbork sta? si? wa?nym w?z?em kolejowym w pó?nocnej cz?ści rejencji opolskiej, do której w?ączono go w 1820.
Jednocześnie rozwija?o si? szkolnictwo podstawowe i średnie, w nawiązaniu do tradycji XVI/XVII wieku, gdy szko?y miejskie w Byczynie i w Kluczborku cieszy?y si? doskona?ą opinią na Śląsku.
        W 1858r, zosta?o otwarte ewangelickie seminarium nauczycielskie mające kszta?ci? nauczycieli w?adających zarówno polskim jak i niemieckim j?zykiem, a w 1860 rozpocz??a kszta?cenie miejska szko?a średnia, przekszta?cona w 1873r. w gimnazjum humanistyczne, które w 1877 otrzyma?o nowo wzniesiony gmach szkolny.
W mieście ?yli zgodnie ewangelicy katolicy i wyznawcy judaizmu. Dzia?a?y ró?ne towarzystwa oświatowe i charytatywne. Zosta? zbudowany szpital miejski (1848) i miejski zak?ad gazowy (1867), powsta? ewangelicko - lutera?ski zespó? leczniczy "Betania" (1888), wzniesiono budynek poczty (1891) i gmach sądu (1895), dzia?a? prowincjonalny zak?ad dla umys?owo chorych. Koniec XIX i początek XX wieku przyniós? miastu mającemu dotąd charakter rolniczy, początki rozwoju przemys?owego bowiem powsta?y browary, drukarnia, prz?dzalnia, cukrownia, cegielnia, nowoczesna rze?nia, fabryka mebli i zak?ad wyrobów metalowych.
W latach 1907 - 1908 zostaje przeprowadzona w mieście sie? wodociągowa i kanalizacyjna, znacznie pó?niej powstaje elektrownia nad Stobrawą.
Po I wojnie światowej wraz z ca?ym powiatem obejmującym Wo?czyn, Byczyn? oraz gminy wiejskie, sta? si? terenem przygranicznym bowiem kilkanaście kilometrów od miasta przebiega?a granica Republiki Weimarskiej z Polską. Po podziale Górnego Śląska w pa?dzierniku 1921 roku powiat kluczborski w ca?ości pozosta? w obr?bie pa?stwa niemieckiego - od 1933 Rzeszy Niemieckiej, a? do 20 stycznia 1945, gdy do miasta wkroczy?y wojska radzieckie I Frontu Ukrai?skiego. Oficjalnie w?adze polskie przej??y Kluczbork wraz z ca?ym Śląskiem Opolskim 18 marca 1945 roku